La maladie d’Alzheimer est une dégénérescence progressive du cortex cérébral qui entraîne une démence. Il existe deux formes principales de la maladie, une forme précoce rare, attribué à une mutation génétique simple et une forme tardive. La perte de mémoire et le symptôme précoce le plus frappant ; elle est suivie de la désintégration lente de la personnalité et de la perte graduelle de la maîtrise du corps à mesure que la maladie évolue. Je vais expliquer ici comment prévoir le développement de la forme tardive de la maladie chez des patient atteint de déclin cognitif modéré ou Mild Cognitive Impairment (MCI) (déficit de la performance mnésique avec épargne du fonctionnement cognitif et intellectuel global et intégrité des activités de la vie de tous les jours) car le taux moyen annuel de conversion du MCI en maladie d’Alzheimer est de 12 % alors que celui faisant passer des sujets âgés sains a la maladie est de 1 à 2%. A l’heure actuelle, le diagnostic et l’évolution des démences sont évalués par la clinique (tests neuropsychométriques), l’imagerie cérébrale et parfois le dosage de marqueurs dans le liquide céphalorachidien (LCR). On estime qu’aujourd’hui, 50% seulement des patients sont identifiés et trop souvent à un stade très avancé, or une prise en charge et un traitement efficace nécessite un diagnostique précoce c’est pourquoi savoir si une personne va développer la maladie d’Alzheimer permettra de débuter le traitement avant les premiers symptômes de la maladie, avant que les lésions dégénératives ne soient irréversibles .
I.PREVOIR LE DEVELOPPEMENT DE LA MALADIE D’ALZHEIMER PAR DOSAGE DU LCR
Le LCR étant en contact direct avec l’environnement du système nerveux central, il est logique que tout changement dans la composition biochimique du parenchyme cérébral se reflète en priorité dans le LCR. En étudiant le LCR on est donc en mesure de trouver des substances reflétant la maladie se sont des biomarqueurs, ou marqueurs biologiques. C’est une caractéristique qui est objectivement mesurée et évaluée comme indicateur de processus biologiques normaux, les processus pathogéniques ou les réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique. La sensibilité, la spécificité et la facilité d'utilisation sont les facteurs les plus importants qui définissent l'utilité diagnostique d'un biomarqueur. Trois biomarqueurs ont étés établies et validés internationalement pour diagnostiquer et prédire la maladie d’Alzheimer par dosage du LCR il s’agit des concentration du peptide beta amyloïde(1-42) [Aβ(1–42)],des protéines tau phosphorylées et tau total. C’est la combinaison de ces 3 biomarqueurs qui est significatif de la maladie, en effet séparément ils peuvent rappeler d’autre maladie ou simplement le vieillissement.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’agrégation de plaques amyloïdes. Ce sont des lésions extracellulaires sous forme d’agrégats sphériques dense de protéines organisées en fibrilles. Le peptide Aβ en est le composant principal .Celui-ci est un peptide de 42 AA qui provient du mauvais clivage de la protéine APP (amyloid protein precursor) par les sécrétases . la protéine APP est métabolisée via la voie non amyloïdogénique (α sécrétase) qui ne produit pas le peptide amyloïde .La voie amyloïdogénique : (β & γ sécrétase) Le clivage successif de l’APP par les β puis γ sécrétases libèrent le fragment Aβ hautement insoluble, ces peptides en s’agrégeant vont former les plaques amyloïdes.
En plus des plaques amyloïdes, les neurones des zones du cerveau touchées par la maladie d’Alzheimer présentent des enchevêtrements intracellulaires des neurofibrilles. Ces enchevêtrements sont constitués d’agrégats de protéines Tau sous forme hyper phosphorylés. La protéine Tau est responsable de l’assemblage et de la stabilisation de microtubules ; composante essentielle du cytosquelette des neurones. Suite à cette hyper phosphorylation, (80 sites de fixation potentiel) Tau se dissocie des microtubules compromettant ainsi la stabilisation et leur fonctionnement. Cela conduit à une altération des transports axonaux et dendritiques ainsi qu’a une dégénérescence des neurones.
Afin de prédire le développement de la maladie d’Alzheimer chez des patients diagnostiqués MCI on dose par méthode sandwich ELISA les biomarqueurs décrits précédemment à savoir le taux de peptides β-amyloid1–42 (Aβ1-42), la concentration de protéines tau phosphorylées et tau totales dans le liquide céphalorachidien obtenue par ponction lombaire. En comparant les concentrations de ces biomarqueurs chez 304 personnes n’étant pas atteint de la maladie(contrôle) avec celles de 529 patients ayant étés diagnostiqués atteint de la maladie d’Alzheimer ainsi quand suivant l’évolution sur 11 ans de 750 patients atteint de MCI. le Dr Mattsson et son équipe on remarqué qu’une augmentation chez les patient MCI de la concentration de protéines tau totale (582 ng/L au lieu de 298 ng/L chez les MCI stable) et tau phosphorylées (81 ng/L au lieu de 54 ng/L chez les MCI stable) ainsi qu’une diminution du taux de peptides beta-amyloïde(356 au lieu de 589 chez les MCI stable) et significatif d’une future évolution de la MCI en maladie d’Alzheimer ils ont pu ainsi prévoir avec une sensibilité de 83% quel patient atteint de MCI allait développer la maladie. On peu donc considérer qu’un patient atteint de MCI développera la maladie d’Alzheimer si on trouve dans leur LCR une concentration de protéines tau totale ≥320 ng/L une concentration de protéines tau phosphorylées ≥52ng/L et une concentration de peptide Aβ42 ≤482 ng/L. Ce test reste néanmoins invasif et d’un coût encore trop élevé 68 euros par personne, c’est pourquoi la recherche essai de mettre au point des tests plus facile à mettre en œuvre et d’un coût minime comme le test sanguin. En effet est actuellement à l’étude le développement d’un test sanguin qui permettrai de prévoir la maladie
II.PREVOIR LE DEVELOPPEMENT DE LA MALADIE D’ALZHEIMER PAR TEST SANGUIN
Les biomarqueurs spécifique de la maladie d’Alzheimer dans le liquide céphalorachidien ne sont pas utilisable pour le test sanguin car non détectable par dosage dans le sang, en effet le cerveau et relativement isolé du sang, séparé par la barrière hémato-encéphalique, néanmoins le cerveau maintient une relation complexe avec le système immunitaire or lors de la maladie d’Alzheimer la formation des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de neurofibrilles stimule des réponses immunitaires et inflammatoires qui vont entraîner des changements moléculaire dans le sang. Ainsi en collectant le plasma de 259 individus avec une MCI , ayant la maladie d’Alzheimer ou non malade l’équipe de chercheurs du Dr Tony Wyss Coray a mesuré la présence de 120 protéines signales. Parmi ces 120 protéines. La comparaison statistique des mesures a conduit à la découverte de 18 protéines dont les concentrations plasmatique sont caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. C’est donc sur le dosage de ces 18 protéines que va se baser le test. Pour évaluer la performance des 18 prédicteurs dans la classification d'échantillons inconnus Des tests en aveugle de on étés réalisés. En étudiants les résultats on a pu déterminer une concordance de 89% avec le diagnostique. Des tests on ensuite étés effectués sur 47 patients atteint de MCI, qui ont été suivis durant 4 a 6 ans après le test, afin de déterminer la justesse des prévisions . Parmi les 47 patients PAM a diagnostiqué 20 des 22 patient qui ont développer la maladie d’Alzheimer, 8 qui développerons une autre maladie et 10 des 17 patient dont la MCI reste stable. Le suivi des patients a permit de déterminer un pourcentage de justesse du diagnostique clinique de 81% indiquant une spécificité correct de ces 18 prédicteurs et une utilisation possible du test sanguin dans la prévision du développement de la maladie d’Alzheimer. Néanmoins il serais nécessaire de poursuivre le suivie des patients diagnostiqués MCI non évolutive plus longtemps afin de s’assurer de la non conversion de la MCI. Sil est vrai que ce test et peu coûteux environs 10 euros par personnes, faciles a mettre en œuvre et moins invasif que le test par dosage du LCR, il est nécessaire de poursuivre son étude sur un plus grands nombres de patients aux profils plus diversifié avants sa mise sur le marché
En gros, la maladie d’Alzheimer peut être diagnostiquées par ces méthodes. La première utilisant le LCR est plus précise mais également plus coûteuse et invasive , la ponction lombaire étant une procédure douloureuse pour le patient. La seconde reposant sur un dosage effectué dans un échantillon de prise de sang est elle beaucoup plus abordable et quasiment indolore bien qu’elle ne soit pas encore tout à fait au point. Ces deux méthodes bien que comportant de nombreuses différences ont pour point commun d’utiliser pour les test des patients MCI, en effet les mesures réalisées permettent une prédiction jusqu’à 6 ans avant le début de la maladie, ces tests ne peuvent donc pas être opérés sur n’importe quel sujet. De plus ces techniques ne sont pas les seules existantes d’autres se développent progressivement comme un test urinaire.
voila voila j’espère avoir été claire et pas trop ennuyeuse
